Городской противотуберкулёзный диспансер Санкт-Петербурга
  • На главную
  • О нас
  • Послать почту
  • В избранное
  • Обзор дискуссий и публикаций

    Обзор дискуссий и публикаций в отношении туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией (выявление, профилактика, лечение, лекарственная устойчивость)


    (1) Кит Алькорн, 19 февраля 2010

    На 17ой Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, проходившей в Сан-Франциско, были представлены результаты двух новых исследований, которые прибавляют уверенности экспертам в необходимости профилактического лечения изониазидом у ВИЧ-инфицированных людей для снижения риска развития активной формы туберкулеза. Перед конференцией состоялось обсуждение специалистами вопросов профилактики ТБ изониазидом. Ричард Чейсон, эксперт в области туберкулеза, отметил, что, несмотря на доказанную эффективность данного вида профилактического лечения для снижения уровня заболеваемости туберкулезом у людей, живущих с ВИЧ, существует много вопросов, ответы на которые до сих пор не найдены, включая влияние терапии на общую летальность, оптимальный курс профилактики ТБ и эффективность при вторичной передаче ТБ в семье или близких контактах.

    Представленные исследования предлагают новый взгляд на дополнительные преимущества профилактики туберкулеза у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты, и приводят данные о потенциальной альтернативе использования только изониазида.

    Профилактика туберкулеза изониазидом у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты

    Доктор Крейг Инис из Института Аурум (Южная Африка) представил результаты анализа наблюдений пациентов, получающих профилактику изониазидом по программам, реализуемым на рабочих местах в Южной Африке.

    В исследовании рассматривалось влияние профилактики изониазидом на смертность среди взрослого населения Южной Африки, преимущественно мужчин (93%), которые начали антиретровирусную терапию (АРТ) в период с января 2004 по декабрь 2007, и сравнивались результаты, полученные от пациентов, получающих и не получающих профилактическое лечение изониазидом.

    Для получения антиретровирусной терапии по программе Аурум были отобраны пациенты с 4ой стадией заболевания (по классификации ВОЗ) при количестве CD4 менее 250 клеток/мм3 без симптомов, или с 3ей стадией при количестве CD4 менее 350 клеток/мм3.

    Профилактическое лечение изониазидом было показано пациентам, у которых не было туберкулеза в течение последних трех лет или был исключен текущий ТБ, хотя рекомендации не были универсальными из-за опасений об устойчивости к изониазиду, высказанных некоторыми врачами при невозможности исключения активного ТБ.

    Вошедшая в исследование популяция составила 3258 пациентов, начавших антиретровирусную терапию, 910 из которых получали профилактику ТБ изониазидом. Единственными существенными различиями между получавшими и не получавшими профилактику изониазидом являлись история предыдущего ТБ (2,5% против 8,9%), 3ья и 4ая стадии заболевания по классификации ВОЗ (30% против 50%) и уровень гемоглобина (13,4 против 12,9) (все различия, р?0,001).

    Исследование показало существенно более низкий уровень смертности среди пациентов, получавших профилактику ТБ изониазидом: ряд анализов, с учетом потенциальных факторов смешивания, выявил сокращение риска летального исхода приблизительно наполовину при профилактике изониазидом одновременно с антиретровирусной терапией.

    Первый анализ пациентов с предыдущей историей ТБ, учитывающий возраст, стадию заболевания согласно классификации ВОЗ, количество CD4, уровень гемоглобина и сроки начала АРТ, показал, что риск летального исхода у получающих профилактику изониазидом был на 53% ниже (коэффициент риска 0,47, 95% доверительный интервал 0,30-0,72, р?0,001).

    Некоторые пациенты получали профилактическое лечение ТБ изониазидом вопреки указаниям руководств, что возможно разбавило эффект профилактической терапии, который мог быть очевиден, при точном следовании руководствам. В анализе чувствительности, который исключал пациентов с предшествующим ТБ, риск летальности был на 54% ниже, не показывая реального влияния предшествующего ТБ (коэффициент риска 0,46).

    Другим путем для рассмотрения вопроса, могут ли различаться результаты при строгом соответствии с руководствами, - является исключение всех пациентов с симптомами ТБ на начало антиретровирусной терапии, вне зависимости от времени получения профилактики изониазидом. Это приведет к более широкому охвату пациентов с активным ТБ после применения изониазида, и с менее значительными результатами. В этом анализе риск летального исхода был на 53% ниже (коэффициент риска 0,47, 95% доверительный интервал 0,28- 0,79, р=0.05).

    Незначительное различие выявилось после классификации пациентов в соответствии со сроками начала профилактики изониазидом - в течение трех месяцев после начала антиретровирусной терапии или более трех месяцев. У пациентов, начавших профилактику изониазидом в течение трех месяцев после начала АРТ, наблюдалось снижение риска летального исхода на 61%, после трех месяцев – на 46%, по сравнению с теми, кто не получал профилактического лечения изониазидом.

    Основными слабыми сторонами данного исследования является то, что причины смерти не были зафиксированы и то, что оно выполняло наблюдательную функцию, при которой могли встречаться искажения по пациентам, получающим профилактику изониазидом, хотя анализ контролировался по известным факторам смешивания. Остается неясным, связано ли влияние профилактики на смертность исключительно со снижением смертности от ТБ, или профилактическая терапия является более эффективной.


    (2) Взаимосвязь АРТ и результата кожной туберкулиновой пробы

    Исследование Института Аурум не контролирует результаты кожной туберкулиновой пробы, которая может подтвердить латентное инфицирование туберкулезом. Исследование по профилактике изониазидом, проводимое при совместных усилиях Ботсваны и США (в котором сравнивались 6- и 26-месячные курсы приема изониазида у ВИЧ-инфицированных пациентов), было представлено на Международной Конференции по Здоровью Легких, проходившей в Канкуне в декабре 2009 и на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в 2010 году. Данное исследование выявило, что у пациентов с положительной туберкулиновой пробой, которые получали АРТ параллельно с 6-месячным курсом изониазида, на 50% снизился риск развития активного ТБ в течение трех лет наблюдения по сравнению с пациентами, которые получали только изониазид в течение шести месяцев.

    У пациентов с положительной туберкулиновой пробой, которые принимали изониазид в течение 36 месяцев, дополнительное преимущество антиретровирусной терапии было незначительным и снижало вероятность развития активного ТБ всего на 4% по сравнению с группой, не получающей АРТ.

    У пациентов с отрицательной туберкулиновой пробой - которые не имели первичного воздействия туберкулеза, либо достаточной иммунной функции для реакции на антигены ТБ в кожной пробе - АРТ вдвое уменьшила риск развития активного туберкулеза среди принимавших изониазид в течение 6-ти месяцев и снизила риск активного ТБ примерно на 45% среди принимавших изониазид 36 месяцев, по сравнению с приемом только изониазида.


    (3) Новая схема профилактики туберкулеза?

    Рандомизированное исследование, проводимое Центром по Исследованию Туберкулеза в Чини (Индия), показало, что 6- месячный курс приема изониазида и этамбутола (другого антибиотика, используемого при лечении туберкулеза) был таким же эффективным, как и 36-месячный курс изониазида у ВИЧ-инфицированных пациентов, большинство из которых не получали АРТ.

    Исследование в Индии было направлено на оценку безопасности и эффективности альтернативной схемы приема изониазида в регионе, где 15-20% пациентов имеют диагноз туберкулеза, устойчивого к данному препарату, и где рифампицин (средство для лечения ТБ) назначается исключительно для лечения активного туберкулеза с целью ограничения развития устойчивости к препарату. Целью исследования являлось также сравнение применения короткого 6 -месячного курса с более длительным, которое, как предполагается, может быть более эффективным для профилактики ТБ, особенно у людей с подавленным иммунитетом, имеющим более высокий риск быстрого развития туберкулеза. Исследование проводилось Центром Исследования Туберкулеза в Чини и набирало пациентов для трехлетнего исследования с 2001 по 2005гг.

    Все участники исследования имели диагноз ТБ, подтвержденный, когда это было возможно, анализом мокроты, исключая ВИЧ-инфицированных пациентов с предыдущим ТБ. Во время исследования пациенты каждые три месяца проходили клинический осмотр на выявление симптомов ТБ и других проблем, связанных со здоровьем, а каждые 6 месяцев - рентгеновское обследование грудной клетки.

    Были случайно отобраны участники, которые ежедневно принимали 300мг изониазида и 800мг этамбутола в течение 6-ти месяцев или исключительно изониазид в течение 36 месяцев, все пациенты с количеством СD4 менее 250 клеток/мм3 получали котримаксазол. С 2004г. в государственном секторе стала доступна антиретровирусная терапия для пациентов с 4 стадией заболевания по классификации ВОЗ или 3 стадией и количеством СD4 менее 200 клеток/мм3.

    Для участия в исследовании было отобрано 683 пациента и в течение трех лет наблюдения было выявлено 37 случаев туберкулеза, 16 из которых были подтверждены бактериологическим обследованием. Заболеваемость ТБ не отличалась значительно в двух исследуемых группах (2,4 случая на 100 человеко-лет в группе, принимающей этамбутол, и 1,6 случая на 100 человеко-лет в группе, принимающей изониазид), уровни смертности были также аналогичными.

    Низкий уровень заболеваемости ТБ во время исследования по сравнению с историческими показателями, определенными ранее в когорте в Чини (6,9 случаев на 100 человеко-лет), может быть частично отнесен за счет обследования культуры на исходных данных. Путем скрининга было выявлено 30 случаев активного, но бессимптомного туберкулеза, что иначе привело бы к случайному ТБ во время исследования.

    В обеих группах большинство случаев заболевания туберкулезом – и большинство летальных исходов – выявились в течение первых 12-18 месяцев наблюдения, и только в трех случаях причиной смерти был ТБ. Вне зависимости от схемы лечения у пациентов с исходным уровнем СD4 показатель заболеваемости ТБ был четыре раза выше, тогда как у пациентов с положительной туберкулиновой пробой (?5мм) риск развития ТБ был больше на 40%. Среди случаев заболевания ТБ, которые были подтверждены бактериологическим обследованием, 6 имели устойчивость к изониазиду (5 в группе, принимающей этамбутол, и 1 в группе, принимающей изониазид). Различий в развитии побочных эффектов между двумя группами не наблюдалось: 3 тяжелых случая отмечено в группе, принимающей этамбутол, и 2 в группе, принимающей изониазид, и в целом, пациенты достаточно хорошо переносили данные схемы лечения. Уровни приверженности были также очень высокими, около 93% в каждой группе, при этом более 80% приверженных пациентов контролировалось с помощью визитов на дом для подсчета таблеток.

    Доктор Своминатан пояснил, что высокий уровень приверженности, высокое удержание исследования и низкий уровень заболеваемости ТБ во время исследования может являться следствием высокого уровня подготовки и обследования пациентов, которое проводилось ранее. Пациенты, участвовавшие в исследовании, получали бесплатную помощь, связанную с ВИЧ-инфекцией и, вероятно, для многих этот опыт высококвалифицированной помощи и поддержки в рамках системы здравоохранения Индии был первым, что привело к высокому уровню приверженности программе и нежеланию наблюдаться в других Центрах по окончанию исследования.

    Ссылки

    Иннес и другие авторы «Эффективность профилактического лечения изониазидом для снижения смертности у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты», 17ая Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сан- Франциско, резюме 102, 2010

    Самандари и другие авторы «Рандомизированное, контролируемое плацебо исследование 6- и 36-месячных профилактических курсов приема изониазида у ВИЧ-инфицированных пациентов в Ботсване», 17ая Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сан-Франциско, резюме 104LB, 2010

    Своминатан и другие авторы «Эффективность 6- и 36-месячных профилактических курсов приема изониазида у ВИЧ- инфицированных пациентов в Индии: рандомизированное, клиническое исследование» 17ая Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сан-Франциско, резюме 103, 2010

    Дополнительная информация

    Ознакомиться с резюме 102, 104LB и 103 можно на официальном веб-сайте конференции.

    СПИД:

    24 апреля 2010, том 24, 7ое издание, стр. 1051-1055


    (4) Последствия в отношении лекарственной чувствительности туберкулеза среди людей, прошедших профилактическое лечение изониазидом в регионах с высокими уровнем распространенности ВИЧ.

    К. ван Халсема, К. Филдинг, В. Чихота, Э. Расселл, Дж. Льюис, Г. Чёрчьярд, Э. Грант

    Резюме

    Цель: Несмотря на рекомендации Всемирной организации здравоохранения, обеспокоенность по поводу формирования устойчивости препятствует осуществлению терапии изониазидом для профилактики туберкулеза. Мы описываем особенности туберкулеза у лиц, прошедших ранее профилактическое лечение изониазидом, в рамках рандомизированного исследования профилактики ТБ изониазидом у золотоискателей в Южной Африке «Тибела ТБ» (Thibela TB).

    План: Обследуемая группа пациентов, включая участников, которые прошли профилактику изониазидом, по меньшей мере, один раз посетили врача и впоследствии прошли лечение от туберкулеза.

    Методы: Случаи заболевания TB были выявлены во время наблюдения, и в рамках последующих мероприятий, если профилактика изониазидом была остановлена досрочно. Данные по восприимчивости к лекарственным препаратам были сопоставлены со случаями заболевания туберкулезом, обнаруженными во время наблюдения в контрольных группах (где использование профилактики ТБ изониазидом было минимальным) и лабораторного субисследования микобактериальной культуры мокроты у людей с подозрением на туберкулез, в контрольных группах.

    Результаты: У 126 участников (125 мужчин, средний возраст - 43 года), среднее время от начала профилактики изониазидом до лечения туберкулеза составляло 316 дней (межквартильный размах 174 - 491). 94 случая заболевания из 126 (75%) были первичными. 89 участников из 103 (86%) оказались ВИЧ-инфицированными, со средним количеством CD4 196 клеток/µl (микролитр) (n=51). 64 участника из 108 (59%), результаты лечения которых были известны, вылечились или завершили лечение. Среди 71 штамма с известными результатами восприимчивости к лекарственным препаратам 12,1% (95% доверительный интервал 5,0-23,3) и 7,7% (95% доверительный интервал 0,2-36,0) от первичных и повторных случаев, соответственно, имели устойчивость к изониазиду, по сравнению с 6,0% (95% доверительный интервал 3,1- 10,2) и 18,7% (95% доверительный интервал 10,6-29,3) в контрольных группах и 11,8% (95% доверительный интервал 8,2-16,3) среди первичных случаев заболевания туберкулезом в лабораторном субисследовании.

    Заключение: Распространена лекарственная устойчивость TB после современной профилактики изониазидом, в соответствии с условиями и результатами лечения, типичными для региона. Эти данные поддерживают более широкое применение профилактического лечения изониазидом.